構(gòu)成記憶回路一部分的神經(jīng)元是阿爾茨海默病中早顯示出神經(jīng)變性跡象的腦細(xì)胞之一。

神經(jīng)變性，或神經(jīng)元功能的逐漸喪失，是阿爾茨海默病的關(guān)鍵特征之一。然而，它并不平等地影響大腦的所有部分。

阿爾茨海默病中早顯示神經(jīng)變性的大腦區(qū)域之一是下丘腦的一部分，稱為體。在一項新的研究中，麻省理工學(xué)院的研究人員已經(jīng)確定了這個體內(nèi)容易受到神經(jīng)退行性和多動癥影響的神經(jīng)元子集。他們還發(fā)現(xiàn)這種損傷會導(dǎo)致記憶障礙。

研究人員說，研究結(jié)果表明，該區(qū)域可能有助于阿爾茨海默病的一些早癥狀，使其成為該疾病的潛在新藥的良好目標(biāo)。

“令人著迷的是，只有側(cè)體神經(jīng)元，而不是內(nèi)側(cè)體神經(jīng)元，在阿爾茨海默病中變得過度活躍并發(fā)生神經(jīng)變性，”麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所所長Li-Huei Tsai說。

在一項對小鼠的研究中，研究人員表明，他們可以通過用現(xiàn)在用于癲癇的藥物體神經(jīng)元的多動癥和神經(jīng)變性來逆轉(zhuǎn)由它們引起的記憶障礙。

前麻省理工學(xué)院博士后Wen-Chin（Brian）Huang和麻省理工學(xué)院研究生Zhuyu（Verna）Peng和Mitchell Murdock是該論文的主要作者，該論文今天發(fā)表在Science Translational Medicine上。

易患退化

隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展，神經(jīng)變性與淀粉樣蛋白β斑塊和錯誤折疊的Tau蛋白的積聚一起發(fā)生，這些蛋白在大腦中形成纏結(jié)。一個尚未解決的問題是，這種神經(jīng)變性是否不分青紅皂白地發(fā)作，或者某些類型的神經(jīng)元是否更容易受到影響。

“如果我們能夠識別易發(fā)生功能障礙和退化的神經(jīng)元類別的特定分子特性，那么我們將更好地了解神經(jīng)退行性變，”默多克說?！斑@在臨床上很重要，因為我們可以找到針對這些弱勢群體的方法，并可能延緩認(rèn)知能力下降的開始。

在 2019 年使用阿爾茨海默病小鼠模型進(jìn)行的一項研究中，Tsai、Huang 和其他人發(fā)現(xiàn)體——在下丘腦左右下方發(fā)現(xiàn)的一對結(jié)構(gòu)——具有密度的β淀粉樣蛋白。已知這些身體參與記憶，但它們在正常記憶和阿爾茨海默病中的確切作用尚不清楚。

為了更多地了解體的功能，研究人員使用了單細(xì)胞RNA測序，它可以揭示組織樣本中不同類型細(xì)胞中活躍的基因。使用這種方法，研究人員確定了兩個主要的神經(jīng)元群：一個在內(nèi)側(cè)體中，另一個在側(cè)體中。在側(cè)向神經(jīng)元中，與突觸活動相關(guān)的基因表達(dá)非常高，研究人員還發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的尖峰率高于內(nèi)側(cè)體神經(jīng)元。

基于這些差異，研究人員想知道側(cè)神經(jīng)元是否更容易患阿爾茨海默病。為了探索這個問題，他們研究了一種小鼠模型，該模型具有與人類早發(fā)性阿爾茨海默氏癥相關(guān)的五個基因突變。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些小鼠在側(cè)體神經(jīng)元中表現(xiàn)出比健康小鼠更多的多動癥。然而，健康小鼠的內(nèi)側(cè)體神經(jīng)元和阿爾茨海默氏癥模型沒有顯示出任何此類差異。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這種多動癥很早就出現(xiàn)了 - 大約兩個月大（相當(dāng)于一個年輕的人類成年人），在淀粉樣斑塊開始發(fā)展之前。隨著小鼠年齡的增長，側(cè)神經(jīng)元變得更加活躍，這些神經(jīng)元也比內(nèi)側(cè)神經(jīng)元更容易發(fā)生神經(jīng)變性。

“我們認(rèn)為多動癥與記憶回路的功能障礙有關(guān)，也與可能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的細(xì)胞進(jìn)展有關(guān)，”默多克說。

阿爾茨海默氏癥小鼠模型顯示出形成新記憶的障礙，但是當(dāng)研究人員用一種減少神經(jīng)元多動的藥物小鼠時，它們在記憶任務(wù)上的表現(xiàn)得到了顯著改善。這種被稱為左乙拉西坦的藥物用于癲癇發(fā)作，并且也在臨床試驗中阿爾茨海默氏癥患者的癲癇樣活動 - 皮層過度興奮，這增加了癲癇發(fā)作的風(fēng)險。

比較小鼠和人類

研究人員還研究了宗教秩序研究/記憶和衰老項目（ROSMAP）的人類腦組織，這是一項縱向研究，自1994年以來一直跟蹤老年人的記憶，運動和其他與年齡相關(guān)的問題。使用來自患有和沒有阿爾茨海默病的人的體組織的單細(xì)胞RNA測序，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩簇神經(jīng)元，對應(yīng)于他們在小鼠中發(fā)現(xiàn)的外側(cè)和內(nèi)側(cè)體神經(jīng)元。

與小鼠研究類似，研究人員還從阿爾茨海默氏癥組織樣本中發(fā)現(xiàn)了側(cè)體中過度活躍的特征，包括編碼鉀和鈉通道的基因的過表達(dá)。在這些樣本中，他們還發(fā)現(xiàn)與內(nèi)側(cè)簇相比，側(cè)向神經(jīng)元簇中的神經(jīng)變性水平更高。

對阿爾茨海默氏癥患者的其他研究發(fā)現(xiàn)，在疾病早期，體體積減少，同時斑塊沉積和突觸結(jié)構(gòu)改變。研究人員說，所有這些發(fā)現(xiàn)都表明，體可以成為潛在藥物的良好靶標(biāo)，這些藥物可以減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。

Tsai的實驗室現(xiàn)在正致力于進(jìn)一步定義體的側(cè)向神經(jīng)元如何連接到大腦的其他部分，以弄清楚它如何形成記憶回路。研究人員還希望更多地了解體側(cè)向神經(jīng)元的哪些特性使它們更容易受到神經(jīng)變性和淀粉樣蛋白沉積的影響。

該研究由JPB基金會，Carole和Gene Ludwig家庭基金會以及美國國立衛(wèi)生研究院資助。